Исследование, опубликованное в Международном журнале рака, связало длительное или рецидивирующее применение антибиотиков в раннем возрасте с более высоким риском развития раннего (до 50 лет) колоректального рака (КРР) и предраковых полипов .

Совместная китайско-британская исследовательская группа обнаружила особенно сильную связь между людьми, несущими дефектную форму гена FUT2.

FUT2 обычно регулирует микробиом кишечника посредством своего белкового продукта, фукозилтрансферазы 2 .

Однако дефектная форма FUT2 неактивна и не генерирует белок. Этот дефицит связан с формами рака , отличными от CRC.

Детали исследования

Исследователи использовали опрос об использовании антибиотиков в раннем возрасте и текущих факторах жизни или образа жизни для отбора субъектов в возрасте 40-69 лет из большой базы данных пациентов Великобритании. Участники набирались в период с 2006 по 2010 год и наблюдались до февраля 2022 года.

Пациентов оценивали на наличие колоректального рака и полипов при первоначальном поступлении и во время последующего наблюдения, при этом случаи попадали либо в категорию распространенных (присутствующих при первоначальной оценке), либо в категорию инцидентов (во время наблюдения).

Среди 113 256 участников, которые соответствовали критериям включения в исследование, было 165  случаев колоректального рака (143 распространенных и 22 случайных случая) и 719 случаев предраковой колоректальной аденомы или полипов.

Исследователи определили долгосрочное или рецидивирующее использование антибиотиков как получение более трёх рецептов на антибиотики в год. Факторы образа жизни/образа жизни включали уровень образования, семейный анамнез CRC и возраст половой зрелости.

Затем исследователи ранжировали субъектов в соответствии с высоким (выше среднего) или низким (ниже среднего) «шкалом полигенного риска», который объединяет эффекты генетических факторов, которые, как известно, влияют на риск того, что разовьётся колоректальный рак.

Исследователи предположили, что факторы, влияющие на микробиом кишечника, в частности, использование антибиотиков и генетические факторы, могут работать вместе, чтобы изменить риск раннего возникновения колоректального рака.

Почему это важно

Благодаря эффективным стратегиям скрининга колоректальный рак у взрослых старше 50 лет медленно снижается. Однако показатели среди людей в возрасте до 50 лет растут.

Некоторые эксперты связывают общий рост числа диагнозов КРР с диетой, «основным» риском или факторами окружающей среды и текущего образа жизни .

Но диета, физические упражнения и ожирение не могут объяснить различия между возрастными группами старше 50 и младше 50 лет.

Показатели CRC среди лиц моложе 50 лет растут на 1-2% в год. Это число может показаться небольшим. но за 10 лет ежегодное увеличение на 2% означает общий рост на 22%.

Основываясь на этих цифрах, в одной статье прогнозируется, что к 2030 году от 10 до 12% случаев рака толстой кишки и 25% случаев рака прямой кишки будут встречаться у людей моложе 50 лет.

Полученные результаты

Длительное применение антибиотиков было связано с повышенным риском раннего начала КРР, когда существующие случаи и те, которые произошли во время исследования, анализировались вместе, но не для случаев, которые произошли во время исследования.

Связь с ранним началом КРР была намного сильнее у субъектов с высоким генетическим риском, у которых увеличение наблюдалось как для случаев распространенности плюс инцидент, так и только для случаев инцидента.

Когда субъекты были далее сгруппированы по низкому, среднему и высокому генетическому риску, у участников средней и верхней групп была гораздо более высокая вероятность развития колоректального рака с ранним началом, чем у участников самой низкой группы.

Основываясь на этих предварительных результатах, можно было бы ожидать, что субъекты с самым высоким совокупным генетическим риском и воздействием антибиотиков будут иметь самый высокий риск развития колоректального рака с ранним началом, и это то, что обнаружили исследователи. В совокупности эти факторы увеличили риск раннего развития более чем на 200%.

Ассоциации между генами, воздействием антибиотиков и полипами развивались по схожей схеме. Длительное применение антибиотиков было связано с более высокими показателями комбинированных случаев и распространенных случаев независимо от генетического риска, но не случаев инцидентов.

Связь полипов была самой сильной у людей, несущих конкретную вариацию гена FUT2.

Сильные и слабые стороны

По словам авторов, это было первое исследование, в котором изучалась связь между применением антибиотиков в раннем возрасте и ранним развитием КРР. Использование обширного набора данных позволило им найти небольшие, но статистически значимые различия между группами с высоким и низким уровнем использования антибиотиков, а также между субъектами с различной генетикой и семейным анамнезом.

Основная слабость заключалась в том, что они полагались на воспоминания 30- и 40-летних людей о событиях, которые при отсутствии хронического заболевания, требующего лечения антибиотиками (например, прыщей или тонзиллита), обычно не запоминаются.

Хотя вопросы об образе жизни были включены в опрос, исследователи не смогли сопоставить или сравнить исследовательские группы на основе образа жизни и диеты на момент применения антибиотиков.

Поскольку диета, образ жизни и применение антибиотиков коррелируют со здоровьем или болезнью, дети, принимающие антибиотики, уже могут подвергаться большему риску развития раннего колоректального рака или полипов — независимо от того, принимают ли они антибиотики.

Ген FUT2 и микробиом

КРР является второй по значимости причиной смертности от рака в США: в 2020 году было зарегистрировано около 147 950 диагнозов и 53 200 смертей. Сюда входят 17 930 случаев и 3 640 случаев смерти (12% и 7% соответственно) у лиц моложе 50 лет.

Наследственные, генетические факторы и факторы окружающей среды способствуют развитию колоректального рака, как показано на рисунке 1.

Рисунок 1. Факторами, участвующими в развитии КРР с ранним началом, являются специфические внешние факторы окружающей среды, общие внешние факторы и внутренние факторы окружающей среды. Фото: М. Реберсек .

Связь между уровнями активного гена FUT2, кишечным микробиомом и предраковыми и злокачественными колоректальными новообразованиями хорошо известна.

Микробиом кишечника включает большие популяции микроорганизмов, которые взаимодействуют с клетками-хозяевами, регулируя использование энергии, обмен веществ и иммунные реакции. Секвенирование генов выявило изменения в микробиоме , связанном с КРР и определенные виды бактерий, участвующие в развитии рака, в том числе некоторые из них, такие как E. coli , дисбаланс которых может вызвать множество проблем со здоровьем.

Примерно 80% людей несут функциональный ген FUT2, предшественник фермента фукозилтрансферазы 2, который регулирует микробиом кишечника. FUT2 добавляет сахар фукозу в слизь пищеварительного тракта, чтобы поддерживать здоровье кишечных бактерий.

20% людей, у которых нет функциональных копий этого гена и следовательно, отсутствует белок фукозилтрансфераза-2, имеют большую восприимчивость к обычной бактериальной и вирусной колонизации, включая вирусные респираторные инфекции , язвы желудка и « желудочные болезни ».

Недостаточная экспрессия FUT2 также связана с болезнью Крона и склерозирующим холангитом или воспалением жёлчных протоков.

Уровни FUT2 низкие при колоректальных опухолях, тогда как более высокие уровни останавливают распространение CRC и коррелируют с увеличением выживаемости пациентов. У подопытных мышей, у которых отсутствует ген FUT2, естественным образом развиваются агрессивные опухоли.

Связь между антибиотиками и раком представляет собой медицинскую загадку, поскольку антибиотики считаются основными лекарствами . Однако окольным путём эта связь открыла возможные способы предотвращения или лечения КРР посредством неинвазивных манипуляций с микробиомом на предраковой стадии или на стадии полипа.