«Первой жертвой, когда приходит пЛандемия, становится правда».

Первая из серии статей, в которых подробно рассматривается каждый аспект пЛандемии.

Автор «Спартак» — один из авторов оригинальной статьи «Спартак», которая стала вирусной в 2021 году.

Тяжёлый острый респираторный синдром.

В роде Betacoronavirus есть пять вирусов, которые, как известно, заражают людей: OC43, HKU1, SARS-CoV, MERS-CoV и SARS-CoV-2. Альфакоронавирусы 229E и NL63 и бетакоронавирусы OC43 и HKU1 вызывают простуду.

SARS-CoV, MERS-CoV и SARS-CoV-2 не являются обычной простудой. Их симптомы могут варьироваться от симптомов простуды или гриппа до острого вирусного сепсиса, который приводит к пневмонии, отказу органов и смерти.

Коронавирус тяжёлого острого респираторного синдрома (также известный как SARS-CoV) стал причиной крупной вспышки в Юго-Восточной Азии, продолжавшейся с 2002 по 2004 год. Болезнь в первую очередь поразила людей в Китае, Гонконге, Тайване, Сингапуре и Вьетнаме, а также некоторых медицинских учреждений рабочих в Канаде. По сравнению с Covid-19 вспышка была довольно небольшой. Во всем мире было зарегистрировано от 8,100 до 8,400 случаев заболевания и почти 800 летальных исходов.

В 2002 году первые случаи атипичной пневмонии появились в провинции Гуандун, Китай. Из-за тяжести лёгочных симптомов вируса он быстро привлёк внимание властей, которые начали лечить и изолировать пациентов, насколько это было возможно. Многие из этих пациентов были подключены к аппаратам искусственной вентиляции лёгких и получали огромные дозы метилпреднизолона, чтобы сохранить им жизнь. У некоторых выживших в результате этого последнего лечения возникли долгосрочные проблемы со здоровьем, включая остеонекроз, вызванный стероидами.

В одном конкретном случае в квартирах Amoy Gardens в Коулуне сотни людей заразились атипичной пневмонией, когда вирусные частицы передавались между квартирами через водопровод.

Считалось, что атипичная пневмония возникла у летучих мышей, а затем была передана замаскированным пальмовым циветтам, прежде чем была передана людям как зоонозное заболевание. Однако его истинное происхождение остается неизвестным. Так же быстро, как он появился, он полностью исчез и после 2004 года больше не было подтверждено ни одного случая.

В 2012 году в Саудовской Аравии был зарегистрирован первый случай ближневосточного респираторного синдрома. Считалось, что он возник у летучих мышей, затем перешёл к верблюдам, а затем к людям. БВРС — смертельное заболевание с уровнем летальности около 30%, но, к счастью, встречается довольно редко и этот показатель смертности может быть завышенным из-за недостаточного надзора. MERS-CoV использует рецептор входа в хозяина, отличный от SARS-CoV; Дипептидилпептидаза 4 (DPP4) вместо ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2). Это может способствовать некоторым из его уникальных свойств в отношении патогенеза.

SARS-CoV структурно и генетически очень похож на SARS-CoV-2, возбудителя Covid-19. Оба вируса вызывают одинаковый общий набор симптомов. Сухой кашель, мышечные боли, лихорадка и вялость. Кроме того, при Covid-19 сообщалось о диарее, рвоте и потере вкуса и обоняния. У большинства людей, заразившихся Covid-19, эти симптомы исчезают примерно через неделю, в результате чего один из них немного изнашивается, но, в остальном остается живым и здоровым. В тяжёлых случаях как атипичная пневмония, так и коронавирус могут перейти в сепсис, пневмонию, атипичный ОРДС, органную недостаточность и смерть из-за нерегулируемого и чрезмерно чрезмерного иммунного ответа. Кроме того, Covid-19 обладает некоторыми очень необычными патологическими свойствами, о которых мы поговорим позже.

Последствия атипичной пневмонии очень похожи на последствия Covid-19. В 2021 году в СМИ неоднократно упоминались «дальнобойщики» Covid-19 или люди, страдающие от «долгого Covid«. Учёные называют это состояние PASC или пост-острыми последствиями Covid-19. Это состояние не новость для всех, кто изучал атипичную пневмонию; многие выжившие после вспышки атипичной пневмонии с 2002 по 2004 год страдали от долгосрочных последствий, включая фиброз лёгких и поствирусный миалгический энцефаломиелит/синдром хронической усталости. Фактически, некоторые из этих людей продолжали страдать от ME / CFS в течение нескольких лет, а некоторые выжившие сообщали о последствиях атипичной пневмонии вплоть до 2010-х годов.

СМИ вели себя так, будто этот так называемый «долгий Covid» был чем-то загадочным. Это не так. Это хорошо зарекомендовавший себя аспект SARS-подобных вирусов, который уже более десяти лет признаётся в научной литературе.

Были признаки того, что SARS-CoV также является сосудистым заболеванием. Поскольку он имеет тот же входной рецептор, что и SARS-CoV-2, из этого следует, что SARS-CoV может атаковать эндотелиальную ткань сосудов почти таким же образом. Некоторые документы, датированные ещё 2005 годом, описывают некоторые особенности SARS-CoV как напоминающие васкулит.

Как Covid-19 так сильно ослепил учёных? То, что мы в ICENI анекдотически наблюдали, было своего рода пустым слатизмом среди исследователей. Очень немногие потратили время на изучение патологии атипичной пневмонии в поисках подсказок, как это сделали мы. Вместо этого Covid-19 рассматривался как совершенно новый. Многие, многие годы очень ценных исследований атипичной пневмонии были заброшены в пользу того, чтобы начать всё заново.

Можно утверждать, что само название Covid-19 вводило в заблуждение. Если бы заболевание называлось SARS-2, учёные и врачи, возможно были бы более склонны изучать патологию SARS, чтобы ускорить свои исследования. Вместо этого они начали с нуля. Целый год это заставляло людей ломать голову. Что такое Covid-19, на самом деле?

Общественность, некоторые из которых паниковали из-за реакции СМИ, а некоторые были оправданно возмущены блокировками и другими драконовскими мерами контроля, абсолютно не имели ни малейшего представления, что это за вирус вообще, или как он вообще делает людей такими больными. Некоторые начали подозревать, что их обманули. Многие люди не знали никого, кто умер от этого. Между тем, даже беглое изучение первичных журнальных источников показывает, что тысячи и тысячи статей об этом заболевании и его наблюдаемых свойствах публикуются на постоянной основе, о чем средства массовой информации постоянно не сообщают точно и откровенно, оставляя людей с глубоко поляризованное представление о Covid-19 как о чем-то среднем между безобидным гриппом и оспой. Некоторые люди настолько взволнованы нечестным освещением и болтовней чиновников.

Истина где-то посередине. Это не грипп, но уж точно и не оспа.

Говоря об оспе, на протяжении тысячелетий человечество сосуществовало с этой невероятно смертельной, противной, обезображивающей болезнью. Несмотря на то, что он время от времени вызывал вспышки, унесшие жизни миллионов людей, мы не парализовали нашу экономику намеренно, оставляя людей наедине с безработицей и смертью от отчаяния, или забирая еду изо рта у детей, чтобы противодействовать этому. Хотя для борьбы с оспой существовали разумные меры по борьбе с эпидемией, по большей части мы просто жили своей обычной жизнью и позволяли природе идти своим чередом.

Теперь, естественно, практика современной медицины враждебна этому. Вот почему существуют тысячи различных видов лекарств, вакцин и других контрмер для борьбы с различными заболеваниями. Однако бешеная, дезорганизованная и социально-экономически разрушительная чрезмерная реакция на Covid-19 сама по себе вызывает много вопросов. А именно, что даёт политикам, журналистам и миллиардерам право притворяться, что они занимаются медициной?

День за днём ​​нас встречает вереница говорящих голов, таких как Билл Гейтс. Очень немногие из них являются учёными или врачами и тем не менее они настаивают на том, чтобы мы радикально изменили образ жизни в соответствии с их прихотями, при этом инструктируя обычных людей избегать тех, кто противоречит официальной версии. Итан Сигел в статье для Forbes смело заявил, что нельзя «проводить собственное исследование«, когда речь идёт о Covid-19.

Многим это кажется разумным. В конце концов, к сожалению, большинство людей не обладают знаниями, необходимыми для самостоятельного изучения эпидемиологии или вирусологии. Впрочем, это действительно не по делу. Настоящий вопрос здесь в том, что бы вы на самом деле увидели, если бы вам довелось исследовать Covid-19 самостоятельно?

SARS-CoV-2

SARS-CoV-2 представляет собой оболочечный вирус с положительной смысловой РНК с большим геномом длиной около 29,8 килобаз. Каждый отдельный вирион SARS-CoV-2 имеет приблизительно сферическую форму и ширину около 120 нанометров (для сравнения, типичная прядь человеческого волоса имеет толщину от 80 000 до 100 000 нанометров). Коронавирусы названы в честь их внешнего вида при сканирующей электронной микроскопии с «ореолом» шиповидных белков, выступающим из их поверхности.

Национальный институт инфекционных болезней – ПОТЕНЦИАЛ NICD ПО ВЫДЕЛЕНИЮ И КУЛЬТИВИРОВАНИЮ ТЯЖЕЛОГО ОСТРОГО РЕСПИРАТОРНОГО СИНДРОМА КОРОНАВИРУСА 2 (SARS-COV-2) ИЗ КЛИНИЧЕСКИХ ОБРАЗЦОВ

Новости химии и инженерии. Что мы знаем о 29 белках нового коронавируса?

SARS-CoV-2 имеет четыре структурных белка (вверху): белки E и M, которые образуют оболочку вируса; белок N (детали не показаны), который связывается с РНК-геномом вируса; и белок S, который связывается с рецепторами человека. Вирусный геном состоит из более чем 29 000 оснований и кодирует 29 белков (внизу). Неструктурные белки экспрессируются в виде двух длинных полипептидов, более длинный из которых расщепляется основной протеазой вируса. В эту группу белков входят основная протеаза (Nsp5) и РНК-полимераза (Nsp12).

Вирион имеет четыре структурных белка: S (шип), E (оболочка), M (мембрана) и N (нуклеокапсид). Способ, которым вирус заражает клетку, заключается в том, что он прикрепляет свой шиповидный белок к рецептору на поверхности клетки человека, сливая вирусную мембрану с клеточной мембраной и/или втягивая вирус в клетку путём эндоцитоза. Этот процесс высвобождает спиральный белок N, содержащий геном вируса, в клетку, которая захватывает механизм синтеза белка клетки, чтобы произвести больше вирионов.

Коронавирусы также производят двухмембранные везикулы внутри клеток, которые ведут себя как органеллы, действующие как фабрики для вирусных белков.

Обзоры преподавателей — Ремоделирование мембран с помощью SARS-CoV-2 — репликация вируса с двойной оболочкой.

Комплексы репликазы обнаруживаются на двухмембранных везикулах (DMV), которые содержат вирусную двухцепочечную РНК. Экспрессии небольшого подмножества вирусных белков, включая nsp3 и nsp4, достаточно, чтобы индуцировать образование этих DMV в клетках человека, что указывает на то, что оба белка деформируют мембраны хозяина в такие структуры. Мы обсудим формирование DMV и предоставим обзор других процессов ремоделирования мембран, которые индуцируются коронавирусами.

Поскольку некоторые коронавирусы вызывают обычную простуду, некоторых заставили поверить, что Covid-19 полностью раздут; замаскированная простуда. Однако не все коронавирусы одинаковы, а сарбековирусы — универсальные неприятные микробы.

Covid-19 симптомы.

Covid-19 описывается в медицинской литературе как имеющий «разнообразные проявления», что является просто причудливым способом сказать, что симптомы сильно различаются. На самом деле болезнь так широко распространена, что её диагностика затрудняет диагностику, имитируя широкий спектр других болезней.

Это список многих признаков и симптомов, приписываемых Covid-19:

• Сухой кашель
• Высокая температура
• Головная боль
• Боли тела
• Одышка/гипоксия
• Пневмония и ОРДС
• Кашель с пятнами крови
• Диарея
• Потеря обоняния или вкуса или изменение обоняния или вкуса
• Менингоэнцефалит
• Судороги (редко)
• дизавтономия
• Инсульт
• Острое сердечно-сосудистое заболевание
• Отек легких
• Легочная эмболия
• Легочный фиброз
• Воспаление сердечной мышцы
• Почечная недостаточность
• Кишечные кровотечения
• Сыпь
• Пурпура
• Транзиторное сетчатое ливедо
• Диабетический кетоацидоз
• Боль в яичках
• Сепсис
• Полиорганная недостаточность

Это даже не исчерпывающий список.

Большинство выражают недоверие ко всему этому. Может ли один-единственный вирус действительно вызывать такое разнообразие симптомов? Технически, да. В частности, потому что это не сам вирус делает большую часть этого. Вирус обманывает собственную иммунную систему пациента, заставляя его восстать против его тела. Это будет описано более подробно в последующих разделах.

В редких случаях, когда он прогрессирует до сепсиса, Covid-19 может быть очень серьезным, опасным для жизни заболеванием. У него так много разных проявлений, что поначалу его бывает трудно диагностировать. То есть, до тех пор, пока человек не начнет делать анализы крови. Covid-19 связан с очень своеобразным набором лабораторных результатов.

• O2 насыщ. <90%
• Повышенный D-димер
• Повышенный уровень С-реактивного белка
• Повышенный уровень ИЛ-6 и ФНО-альфа
• Нормальный прокальцитонин (повышенный прокальцитонин может указывать на тяжелое заболевание)
• Повышенные АСТ/АЛТ
• Повышенный ЛДГ
• Повышенное протромбиновое время
• Повышенный тропонин
• Повышенный уровень креатинфосфокиназы
• Тромбоцитопения
• нейтрофилия
• лимфопения
• Ферритинемия
• Гипокалиемия
• альбуминурия
• Гематурия

Если вы видите это в чьём-то диагностическом тесте и у него кашель, гипоксия или пневмония, вы почти уверены, что это Covid-19. КТ лёгких и наблюдение затемнений по типу матового стекла подтвердят это, однако некоторые пациенты страдают от необычной «немой гипоксии» даже без внешних признаков лёгких.

Клиническое течение Covid-19 и смертность.

После заражения для инкубации SARS-CoV-2 требуется примерно от 2 до 5 дней. После появления симптомов ещё 5–7 дней наблюдаются симптомы простуды или гриппа. У подавляющего большинства инфицированных он проходит в этот момент, возможно, с некоторыми лёгкими последствиями, такими как стойкая потеря обоняния или вкуса. У некоторых неудачников оно прогрессирует до тяжёлого гипервоспаления примерно на 8-10 день и это длится около 10 или 11 дней. Время от появления симптомов до разрешения или смерти может составлять примерно 21 день с дополнительным 2–5-дневным инкубационным периодом, предшествующим этому.

Границы медицины – современное понимание клинического течения Covid-19 и экспериментальных методов лечения.

Covid-19 можно разделить на три отдельные стадии, начиная с момента заражения (стадия I), иногда прогрессируя до поражения лёгких (стадия II, с гипоксемией или без неё) и реже до системного воспаления (стадия III). В дополнение к моделированию стадий прогрессирования заболевания наряду с диагностическим тестированием мы также создали алгоритм лечения, который учитывает возраст, сопутствующие заболевания, клиническую картину и прогрессирование заболевания, чтобы предложить классы препаратов или методы лечения. В этой статье представлены первые научно обоснованные рекомендации по индивидуальному лечению Covid-19.

Причина, по которой так сложно подсчитать смертность от атипичной пневмонии во время продолжающейся пандемии, заключается в длительности течения болезни. Он приходит волнами. Пока одни люди умирают, другие только заражаются и так далее. Единственный способ точно подсчитать смертность — дождаться окончания вспышки, а затем подсчитать её. Тем не менее, существует много данных о смертности от Covid-19.

В эпидемиологии для изучения смертности от болезни используются две разные основные цифры. Это коэффициент летальности, или CFR и коэффициент летальности от инфекций, или IFR. CFR — это количество подтверждённых случаев заболевания, деленное на количество смертей. IFR — это общее количество инфекций от болезни, деленное на количество смертей. Причина, по которой они часто предпочитают использовать CFR для измерения смертности от болезни, заключается в том, что многие инфекции ускользают от наблюдения. IFR по большей части является лишь грубой оценкой, хотя по сути, это истинная цифра «смертности» от болезни.

Для Covid-19 IFR составляет примерно от 0,23% до 0,27%, при этом тяжесть заболевания сильно различается в зависимости от возраста или сопутствующих заболеваний. Это означает, что в среднем вирус убивает от 1 из 434 до 1 из 370 человек, которых он заражает. У молодых и здоровых людей смертность намного, намного ниже. Это не оспа и не смертный приговор. Отнюдь нет. Это вполне выживаемо для большинства.

Коэффициент летальности от COVID-19, полученный на основе данных о серопревалентности.

Я включил 61 исследование (74 оценки) и 8 предварительных национальных оценок. Оценки серопревалентности варьировались от 0,02% до 53,40%. Показатели летальности от инфекций варьировались от 0,00% до 1,63%, скорректированные значения от 0,00% до 1,54%. В 51 месте средний уровень смертности от инфекции Covid-19 составил 0,27% (с поправкой на 0,23%): этот показатель составил 0,09% в местах с уровнем смертности населения от Covid-19 ниже, чем в среднем по миру (< 118 смертей на 1 миллион), 0,20% в местах с 118–500 смертей от Covid-19 на 1 миллион человек и 0,57% в местах с > 500 смертей от Covid-19 на 1 миллион человек. У людей моложе 70 лет показатели летальности от инфекции варьировались от 0,00% до 0,31% с грубыми и скорректированными медианами 0,05%.

Возраст является настолько сильным фактором заболеваемости и смертности от Covid-19, что привёл к огромному разрыву в серьезности пандемии между богатыми странами с высоким средним возрастом и бедными странами с большим количеством молодых людей и небольшим количеством пожилых людей.

Природа — возрастные модели смертности и иммунитета от SARS-CoV-2.

Напротив, во многих европейских странах мы наблюдаем более высокую смертность среди пожилых людей, чем ожидалось (рис. 4а ). Это согласуется с большой долей зарегистрированных смертей, связанных с Covid-19, связанных со вспышками в домах престарелых, что подчёркивает огромное бремя, которое испытывают эти сообщества во многих странах с более высоким уровнем дохода

Тяжесть заболевания сильно варьирует в зависимости от множества сопутствующих заболеваний, особенно связанных с эндотелиальной дисфункцией или проблемами с лёгкими.

CDC — Основные медицинские состояния, связанные с повышенным риском тяжёлого течения Covid-19: информация для медицинских работников

В целом, тяжесть Covid-19, как правило, в среднем низкая.

Патогенез.

SARS-CoV-2 использует ряд входных рецепторов для заражения клеток человека, в том числе ангиотензинпревращающий фермент 2 и нейропилин-1, с GRP78, TMPRSS2 и гепарансульфатом в качестве способствующих факторов. Однако первичным входным рецептором является ангиотензинпревращающий фермент 2.

Ангиотензинпревращающий фермент 2, или ACE2, является частью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, или РААС, которая представляет собой систему контроля гормональной обратной связи, которая регулирует объём крови, сосудистый тонус и различные сосудистые воспалительные реакции и реакции восстановления тканей.

Как работает эта система в организме, ангиотензиноген из печени расщепляется ренином из почек, образуя неактивный ангиотензин I, который далее обрабатывается ферментом, превращающим ангиотензин, в агонист рецептора AT2, известный как ангиотензин II. Ангиотензинпревращающий фермент 2, в свою очередь, тормозит ангиотензин II, расщепляя его до ангиотензина 1-7, который является агонистом MAS-рецепторов. Рецепторы AT2 и рецепторы MAS имеют противоположные эффекты. Рецепторы AT2 являются сосудосуживающими и способствуют воспалению и окислительному стрессу, в то время как рецепторы MAS обладают сосудорасширяющими и противовоспалительными свойствами и способствуют пролиферации клеток. По сути, организм вырабатывает больше ACE2, если у кого-то высокое кровяное давление, потому что он превращает сосудосуживающий гормон в его противоположность, сосудорасширяющее средство.

Из-за тесной связи между РААС и системой кровообращения сосудистые эндотелиальные клетки и перициты экспрессируют большое количество ферментов ACE2. Для тех, кто не знаком с биологией, это требует небольшого пояснения. Гены — это чертежи белков. Некоторые клетки экспрессируют определенные гены больше, чем другие, что является необходимым аспектом их правильного функционирования. Многие из белков, продуцируемых этими генами, встраиваются в плазматическую мембрану клетки и известны как мембраносвязанные белки. Они выполняют жизненно важные функции, такие как передача сигналов снаружи клетки внутрь ее или позволяют определенным молекулам избирательно проходить через мембрану. Ангиотензиновые рецепторы и ангиотензинпревращающие ферменты, обнаруживаемые на поверхности ЭК сосудов, являются двумя такими мембраносвязанными белками.

ACE2 на самом деле экспрессируется во многих различных типах клеток в организме, включая сосудистые эндотелиальные клетки и перициты, эпителиальные клетки дыхательных путей и кишечника, астроциты головного мозга, почечные канальцы и подоциты, семявыносящие протоки яичка и многое другое, что может объяснить SARS-CoV-2 имеет широкий тропизм во всех этих тканях.

Путь SARS-CoV-2 заражает клетку следующим образом:

Шип SARS-CoV-2 претерпевает конформационные изменения, в результате чего тримерные головки шипа удлиняются, фиксируются на ACE2 и прочно фиксируются на месте. Трансмембранная протеаза клеточной поверхности, серин 2 (TMPRSS2) появляется и отщепляет эти головки, обнажая «стебель» субъединицы белка под ним, который разворачивается как удлинительная лестница, зарывается в клеточную мембрану, а затем складывается обратно. свести клетку и вирус вместе, сплавив их.

SARS-COV-2 использует различные клеточные линии в качестве входных портов, особенно эпителиальные клетки дыхательных путей.

Иммунная сеть – инфекция эпителиальных клеток дыхательных путей SARS-CoV-2

Основная роль ACE2 заключается в созревании ангиотензина ренин-ангиотензиновой системы, которая контролирует кровяное давление и вазоконстрикцию ( 23 ). ACE2 экспрессируется в сердце, кровеносных сосудах, почках, пищеводе, подвздошной кишке, толстой кишке, верхних и нижних дыхательных путях, роговице, печени, желчном пузыре и яичках ( 12 ). Однако по сравнению с другими органами уровень экспрессии генов или белков ACE2 в дыхательных путях невелик ( 12 , 24 ). Тем не менее проникновение SARS-CoV-2 зависит от экспрессии рецепторов (ACE2, TMPRSS2 или катепсина B и катепсина L [CatB/L]) в дыхательных путях в качестве первых ворот для респираторного вируса, инициирующих инфекцию, а также от распределения рецепторов в верхних дыхательных путях увеличивает инфекционность вируса ( 12). Первоначально ACE2 играет защитную роль при остром поражении легких при респираторных вирусных инфекциях, таких как SARS-CoV и вирус гриппа ( 25 , 26 , 27 ).

Обонятельные эпителиальные поддерживающие клетки являются еще одной точкой проникновения, и инфекция и повреждение этих клеток могут способствовать аносмии, которую испытывают больные Covid-19.

Клетка — Визуализация у умерших пациентов с COVID-19, как SARS-CoV-2 атакует слизистые оболочки дыхательных путей и обоняния, но щадит обонятельную луковицу.

Аносмия, потеря обоняния, является распространенным и часто единственным симптомом Covid-19. Начало последовательности патобиологических событий, ведущих к обонятельной дисфункции, остается неясным. Здесь мы разработали посмертную хирургическую процедуру у постели больного для эндоскопического сбора образцов слизистых оболочек органов дыхания и обоняния и целых обонятельных луковиц. В нашу когорту из 85 случаев вошли пациенты с Covid-19, которые умерли через несколько дней после заражения SARS-CoV-2, что позволило нам заразиться вирусом, пока он еще реплицировался. Мы обнаружили, что поддерживающие клетки являются основным типом клеток-мишеней в обонятельной слизистой оболочке. Нам не удалось найти доказательств инфекции обонятельных сенсорных нейронов, и паренхима обонятельной луковицы также не пострадала. Таким образом, SARS-CoV-2 не является нейротропным вирусом. Мы постулируем, что временная недостаточная поддержка со стороны поддерживающих клеток вызывает временную обонятельную дисфункцию при Covid-19. Обонятельные сенсорные нейроны пострадают, не заразившись.

Эпителиальные клетки желудка являются еще одной возможной точкой проникновения, но остается неподтвержденным, передается ли Covid-19 орально-фекальным путем или он заражает желудочно-кишечный тракт через кровоток.

Границы иммунологии — патогенез и механизм желудочно-кишечной инфекции при Covid-19

Однако вопрос о том, может ли SARS-CoV-2 передаваться фекально-оральным путем, все еще остается спорным. Инфекционный вирус был выделен из кишечной ткани, но не образцов фекалий ( 16 ). Чон и др. не удалось напрямую доказать наличие жизнеспособного SARS-CoV-2 в образцах стула путем выделения клеточной культуры ( 17 ). Обнаружение большого количества копий вирусной РНК в кале не означает выделения инфекционных вирусов или передачи болезни ( 18 ).). Респираторная передача не была специально заблокирована, что затрудняет приписывание передачи фекально-оральному пути. Достаточно ли высока фекальная вирусная нагрузка для передачи вируса человеку? Как долго выделенный вирус может сохраняться в окружающей среде? Может ли выделяющийся с фекалиями вирус заражать животных, которые могут служить резервуаром для распространения? Может ли кишечник быть первым местом заражения во время передачи или вирус распространяется в кишечник из дыхательных путей или других тканей ( 18 )? Все это требует более конкретных экспериментальных демонстраций.

Благодаря наличию большого количества рецепторов ACE2 в эндотелии сосудов, попав внутрь организма, вирус имеет сильное сродство к кровеносным сосудам. Пытается съесть их на завтрак, что, собственно, и приводит к виремии и сепсису.

European Heart Journal – COVID-19, в конце концов, является эндотелиальным заболеванием.

Первоначальная характеристика Covid-19 как пневмонита включает понятие нарушенной эндотелиальной функции. В то время как первичная инфекция пневмоцитов I и II типа и альвеолярных макрофагов, несомненно, участвует в инициировании инфекции, нарушение функции эндотелия, безусловно, способствует продолжающемуся разрушительному воздействию SARS-CoV-2 в лёгких, как и в других местах. Нарушение барьерной функции эндотелия может способствовать накоплению белка в альвеолярном пространстве, накоплению жидкости и нарушению оксигенации крови. Стимуляция IL-1 снижает уровень VE-кадгерина, названного хранителем целостности эндотелия. Это открытие напрямую связывает цитокиновый шторм с капиллярной утечкой и ухудшением картины респираторного синдрома взрослых (ОРДС), которое проявляется на поздних стадиях Covid-19.33, in situ  в легочной сосудистой сети, как это происходит при Covid-19.48 Нарушение функции ворот эндотелия для проникновения лейкоцитов в ткани явно участвует в развитии пневмонита.

Хроническая эндотелиальная дисфункция приводит к ряду нежелательных явлений, в том числе отрицательно влияет на баланс вазоконстрикторов и вазодилататоров и способствует окислительному стрессу, который может привести к затвердеванию артерий и атеросклерозу. Однако сепсис Covid-19 приводит к острой эндотелиальной дисфункции. Если у человека уже есть хроническая эндотелиальная дисфункция (т. е. метаболический синдром), это добавляется к этому.

У ACE2 есть еще одна функция; он инактивирует дез-Arg9-брадикинин (DABK), аналог вазоактивного пептида брадикинина. Брадикинин и калликреин-кининовая система тесно связаны с РААС, но их функция не очень хорошо изучена.

Считается, что путем слияния с ACE2 и подавления его регуляции инфекция SARS-CoV-2 повышает уровень des-Arg9-брадикинина в сыворотке, что приводит к «брадикининовому шторму».

AJH — Сравнение цитокинового / брадикининового шторма: какова связь между гипертонией и COVID-19?

Более новая теория брадикининового шторма подчеркивает важность снижения доступности ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2) в эпителиальных клетках легких, что приводит к неспособности расщеплять аналог брадикинина, des-Arg9-BK, в пределах нормы. ACE2 и брадикинин являются известными компонентами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и в настоящее время однозначно связаны с патофизиологией SARS-CoV-2.

Брадикинин и его рецепторы вовлечены в состояние, известное как наследственный ангионевротический отек, который лечится чрезвычайно дорогим препаратом (3800 долларов США за дозу) под названием Firazyr, который является торговой маркой раствора, содержащего селективный антагонист рецепторов брадикинина B2, известный как икатибант.

У SARS-CoV-2 есть много других неприятных трюков в рукаве. Считается, что его белки E и 3a действуют как каналы ионов кальция, что характерно для других коронавирусов. Коронавирусы нуждаются в повышенном уровне внутриклеточного кальция, чтобы правильно размножаться. Это важная часть их жизненного цикла.

Эволюция, медицина и общественное здравоохранение – конфликты из-за кальция и лечения Covid-19

Несколько недавних исследований предоставили доказательства того, что использование блокаторов кальциевых каналов (БКК), особенно амлодипина и нифедипина, может снизить смертность от коронавирусной болезни 2019 (Covid-19). Более того, было показано, что гипокальциемия (снижение уровня ионизированного кальция в сыворотке) тесно связана с тяжестью течения Covid-19. Как эффективность БКК в качестве противовирусной терапии, так и положительная ассоциация гипокальциемии со смертностью были продемонстрированы и для многих других вирусов. Мы оцениваем эти результаты в контексте эволюционных конфликтов вирус-хозяин по поводу метаболизма кальция и гипокальциемии как патологии, вирусных манипуляций или защиты хозяина от патогенов. Значительные данные подтверждают гипотезу о том, что гипокальциемия представляет собой защитную реакцию хозяина. Конечно, гипокальциемия может оказывать противовирусное действие так же, как и БКК, путем вмешательства в метаболизм кальция в инфицированных вирусом клетках. Проспективные клинические исследования, посвященные эффективности БКК и гипокальциемии, должны дать новое представление о патогенности и лечении Covid-19 и других вирусов.

Используя эти белки в качестве виропоринов для введения кальция в клетки, вирус может усилить свою репликацию, однако делает это за счет сильного стресса клетки. Высокий уровень внутриклеточного кальция тесно связан с образованием этими клетками активных форм кислорода.

Окислительно-восстановительная биология – кальций и АФК: взаимное взаимодействие

Кальций является важным вторичным мессенджером, участвующим во внутри- и внеклеточных сигнальных каскадах, и играет существенную роль в принятии решений о жизни и смерти клеток. Сеть передачи сигналов Ca2+ работает по-разному, регулируя клеточные процессы, функционирующие в широком динамическом диапазоне благодаря действию буферов, насосов и обменников на плазматической мембране, а также во внутренних хранилищах. Сигнальные пути кальция взаимодействуют с другими клеточными сигнальными системами, такими как активные формы кислорода (АФК). Хотя изначально АФК считались потенциально вредными побочными продуктами аэробного метаболизма, теперь ясно, что АФК, образующиеся на субтоксических уровнях различными внутриклеточными системами, действуют как сигнальные молекулы, участвующие в различных клеточных процессах, включая рост и гибель клеток. Все больше данных свидетельствуют о взаимном взаимодействии между сигнальными системами кальция и АФК, что, по-видимому, имеет важное значение для тонкой настройки клеточных сигнальных сетей. Однако дисфункция любой из систем может воздействовать на другую систему, тем самым усиливая вредные эффекты, которые могут способствовать патогенезу различных расстройств.

Рецепторы брадикинина также обладают способностью стимулировать окислительный стресс теми же путями. Эти рецепторы, связанные с G-белком, стимулируют активность фосфолипазы С, которая способствует активности внутриклеточного кальциевого пути, усиливая репликацию вируса и окислительный стресс.

Брадикинин стимулирует фосфорилирование тирозина и ассоциацию рецептора брадикинина B2 с фосфолипазой C гамма 1 в эндотелиальных клетках сосудов.

Они также стимулируют митоген-активируемую протеинкиназу (MAPK), которая способствует воспалению за счет повышенной активности фактора транскрипции, такого как ядерный фактор каппа B (NF-kB).

Кроме того, рецепторы брадикинина повышают уровень простагландинов за счет увеличения активности пути циклооксигеназы (ЦОГ). При сильном окислительном стрессе арахидоновая кислота в ЦОГ-пути окисляется до изопростанов, которые являются окислительно-продуцируемыми простагландиноподобными соединениями, вызывающими сильное воспаление.

PLOS One — Влияние рецептора брадикинина B2 и рецептора дофамина D2 на окислительный стресс, воспалительную реакцию и апоптотический процесс в эндотелиальных клетках человека.

Эндотелиальная дисфункция является отличительной чертой широкого спектра сердечно-сосудистых заболеваний и часто связана с окислительным стрессом и воспалением. В нашем более раннем исследовании сообщалось об образовании функционального гетеродимера между брадикининовым рецептором 2 (B2R) и дофаминовым рецептором 2 (D2R), который может модулировать клеточные ответы в зависимости от внутриклеточной передачи сигналов. Здесь мы впервые показали совместное влияние этих рецепторов на модуляцию процессов, связанных с окислительным стрессом, воспалением и апоптозом в эндотелиальных клетках. Было показано, что суманирол, специфический агонист D2R, снижает избыточную выработку активных форм кислорода, индуцированную брадикинином, провоспалительным B2R-активирующим пептидом. Этот эффект сопровождался изменением активности антиоксидантных ферментов и усилением фосфорилирования эндотелиальной синтазы оксида азота. приводит к увеличению производства NO. В свою очередь, костимуляция эндотелиальных клеток агонистами B2R и D2R ингибировала высвобождение интерлейкина-6 и эндотелина-1 и модулировала экспрессию маркеров апоптоза, таких как Bcl-2, Bcl-xL, Bax, и активность каспазы 3/7. . Все эти наблюдения доказывают, что агонист D2R противодействует прооксидантным, провоспалительным и проапоптотическим эффектам, индуцированным B2R, и, наконец, заметно улучшает эндотелиальные функции.

…

Кроме того, BK может увеличивать высвобождение F2-изопростана у пациентов, что приводит к сильному прооксидантному ответу в сосудистой системе человека [ 13 ].

Поначалу повышенное фосфорилирование синтазы оксида азота может показаться полезным. В конце концов, помимо множества других функций , оксид азота служит для удаления активных форм кислорода, таких как супероксид. Однако это верно только тогда, когда эндотелиальная синтаза оксида азота связана с ее кофактором, тетрагидробиоптерином (BH4).

IUBMB Life — тетрагидробиоптерин в синтазе оксида азота

Синтаза оксида азота (NOS) является критическим ферментом для производства мессенджерной молекулы оксида азота (NO) из L-аргинина. Ферменты NOS требуют тетрагидробиоптерина в качестве кофактора для синтеза NO. Помимо того, что тетрагидробиоптерин является одним из немногих ферментов, использующих этот кофактор, роль тетрагидробиоптерина в каталитическом механизме NOS отличается от других ферментов: во время каталитического цикла NOS тетрагидробиоптерин образует радикальные частицы, которые снова восстанавливаются, таким образом, эффективно регенерируя после каждого синтеза NO. цикл. В этом обзоре мы суммируем наши текущие знания о роли тетрагидробиоптерина в структуре, функции и каталитическом механизме ферментов NOS.

Как оказалось, оксид азота на самом деле противовирусен против SARS-подобных коронавирусов. Он ингибирует пальмитоилирование белка Spike (другими словами, он ингибирует присоединение пальмитиновой кислоты), что является необходимым этапом, предшествующим слиянию с ACE2.

Медицинские науки – Оксид азота: недостающий фактор тяжести COVID-19?

Во-первых, NO приводил к уменьшению пальмитоилирования вновь экспрессируемого спайкового (S) белка, что влияет на слияние между S-белком и его родственным рецептором, ангиотензинпревращающим ферментом 2 (ACE2). Во-вторых, лечение вируса NO привело к снижению продукции вирусной РНК на ранних этапах репликации вируса, и это могло быть связано с влиянием на две цистеиновые протеазы, закодированные в Orf1a SARS-CoV-1 ( рис. 6 ) . .

Это сразу говорит нам, почему COVID-19 протекает тяжелее у людей с диабетом, гипертонией и ожирением, а также у пожилых людей. У всех этих групп есть одна общая черта; хроническая эндотелиальная дисфункция и снижение синтеза оксида азота (и/или повышенное потребление в результате его реакции с АФК) и, как следствие, проблемы с окислительно-восстановительным равновесием.

Границы фармакологии — сосудистые последствия метаболического синдрома: модели грызунов, эндотелиальная дисфункция и современные методы лечения

Современные методы лечения сопутствующих заболеваний метаболического синдрома, направленные на оксид азота и активные формы кислорода, сигнализирующие о эндотелиальной дисфункции. Метаболический синдром характеризуется увеличением висцерального ожирения, артериального давления, непереносимостью глюкозы и дислипидемией. По отдельности эти сопутствующие заболевания вызывают эндотелиальную дисфункцию за счет увеличения количества активных форм кислорода (АФК) и снижения уровня оксида азота (NO; пути обозначены черным цветом). АФК увеличивается за счет увеличения активности никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФН) оксидазы и провоспалительных адипокинов, а также снижения активности супероксиддисмутазы (СОД). Это снижает выработку эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) за счетдва ключевых механизма: снижение конверсии L-аргинина и активность растворимой гуанилатциклазы (рГЦ). Разобщение eNOS происходит посредством двух механизмов [инактивация тетрагидробиоптерина (BH4) и 5′-AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK)] для дальнейшего снижения активности eNOS. Повышенная активность циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) стимулирует выработку сосудосуживающих простаноидов (PGF2a, простагландин F2α; TXA2, тромбоксан A2) и снижает выработку простациклина (PGI2). ROS также стимулирует выработку других факторов сокращения эндотелия (ET-1 = эндотелин-1, 5-HT = серотонин и PE = фенилэфрин).

Однако здесь есть большая загвоздка. Мы уже установили, что существует множество событий, повышающих активность внутриклеточного пути Ca2+ и окислительный стресс. Следовательно, эти клетки будут производить значительные количества супероксида через НАДФН-оксидазу.

Когда супероксид и оксид азота реагируют, они образуют повреждающий радикал азота, называемый пероксинитритом. Пероксинитрит, в свою очередь, разрушает кофактор BH4, который необходим эндотелиальной синтазе оксида азота для образования оксида азота. Когда это происходит, eNOS разъединяется и начинает вырабатывать больше супероксида вместо оксида азота. Это приводит к петле обратной связи. Супероксид и оксид азота реагируют с образованием пероксинитрита, пероксинитрит разрушает кофактор тетрагидробиоптерина в eNOS, eNOS образует супероксид, супероксид реагирует с оксидом азота. Этот порочный круг приводит к истощению эндотелиального оксида азота и пролиферации повреждающих радикалов.

eBioMedicine — Эндотелиальная дисфункция, вызванная окислительным стрессом, и снижение уровня оксида азота в сосудах у пациентов с Covid-19.

Эндотелиальный окислительный стресс с последующим снижением биодоступности NO представляется вероятным патогенным фактором эндотелиальной дисфункции у пациентов с Covid-19 в отделении интенсивной терапии. Корреляция между биодоступностью NO и параметрами оксигенации наблюдается у госпитализированных пациентов с Covid-19. Эти результаты подчеркивают настоятельную необходимость целенаправленных исследований, ведущих к лучшему пониманию специфического эндотелиального окислительного стресса, возникающего при SARS-CoV-2.

Обычно это не проблема. У организма есть способы борьбы с АФК, например, использование ферментов для их расщепления. Однако SARS-CoV-2 отключает эти ферменты.

Природа — опосредованное SARS-CoV2 подавление передачи сигналов NRF2 демонстрирует мощную противовирусную и противовоспалительную активность 4-октилитаконата и диметилфумарата.

Чтобы определить факторы хозяина или пути, важные для контроля инфекции SARS-CoV2, общедоступные наборы данных транскриптома, включая анализ транскриптома биопсии легких пациентов с Covid-19, были проанализированы с использованием анализа дифференциальной экспрессии 14 . Здесь гены, связанные с воспалительными и противовирусными путями, включая передачу сигналов рецептора RIG-I и Toll-подобного рецептора, были обогащены в образцах пациентов с COVID-19, тогда как гены, связанные с NRF2-зависимым антиоксидантным ответом, были подавлены у тех же пациентов (рис.  1а ). –с ). То, что гены, индуцированные NRF2, подавляются во время инфекций SARS-CoV2, было подтверждено повторным анализом другого набора данных, основанного на анализе транскриптома вскрытий легких, полученных от пяти отдельных пациентов с COVID-19 (Desai et al. 15 ).) (рис.  1г ). Кроме того, тот факт, что NRF2-путь подавляется во время заражения SARS-CoV2, подтверждается экспериментами in vitro, в которых экспрессия NRF2-индуцируемых белков гемоксигеназы 1 (HO-1) и NAD(P)H хиноноксидоредукатза 1 (NqO1) была снижена. репрессирован в инфицированных SARS-CoV2 клетках Vero hTMPRSS2, в то время как экспрессия канонических противовирусных факторов транскрипции, таких как STAT1 и IRF3, не затрагивалась (дополнительная рис.  1 ). Эти данные указывают на то, что SARS-CoV2 нацелен на антиоксидантный путь NRF2, и, таким образом, предполагается, что путь NRF2 ограничивает репликацию SARS-CoV2.

Нам уже известен механизм, с помощью которого активность Nrf2 может снижать репликацию SARS-CoV-2. Путь Nrf2 разрушает АФК, что восстанавливает здоровье эндотелия, что приводит к обильному высвобождению оксида азота, что напрямую подавляет спайк вируса. В собственных эволюционных интересах вируса способствовать окислительному стрессу и подавлять антиоксидантные пути.

SARS-CoV-2 также подавляет и избегает интерферонов , а его белок N напрямую способствует активности воспаления NLRP3 . Он также активирует генные пути, связанные с аутофагией, и способствует стрессу митохондрий и эндоплазматического ретикулума и последующему сбросу кальция. SARS-CoV-2 также способствует значительному образованию синцитиев .

Одним словом, это хаос.

Последствия.

Это приводит к довольно своеобразной последовательности событий. Пораженные клетки начинают выделять цитокины и АФК. Накопление молекулярных паттернов, связанных с повреждением, также известных как DAMP, также заставляет соседние клетки обнаруживать эти сигналы стресса через свои рецепторы распознавания паттернов (PRR), которые похожи на крошечные дымовые извещатели на своей поверхности, которые специально ищут эти сигналы опасности. Это заставляет эти клетки активировать свои факторы транскрипции и начать извергать цитокины, и так далее и тому подобное.

Где дым, там и огонь. Патрульные лейкоциты улавливают эти сигналы и злятся. Настоящий сумасшедший дом.

• Вообще говоря, иммунная система (иммунитет) делится на две части. Врожд1нная иммунная система (врождённый иммунитет) и адаптивная иммунная система. Врождённый иммунитет должна подавлять патоген достаточно долго, чтобы адаптивная иммунная система взяла верх и нейтрализовала его с помощью антител.

«Подавлять» — это преуменьшение, когда речь идет о нейтрофилах и макрофагах. Нейтрофилы фактически начинают бомбардировать область разрушительными ферментами, которые буквально производят перекись и отбеливатель (как это ни прискорбно, больше АФК), пытаясь денатурировать и уничтожить патогены. Макрофаги убирают за собой отвратительный беспорядок.

В норме клетки защищаются от перекисного окисления липидов и разрушения их мембран (что ускорит гибель клеток в результате ферроптоза и партанатоза) за счет агрессивной активности нейтрофилов с использованием таких ферментов, как глутатионпероксидаза, для расщепления перекиси водорода до воды и превращения гидроперекисей липидов в соответствующие им спирты. . Однако, поскольку SARS-CoV-2 подавляет путь Nrf2, GPX отключается, и вместо этого начинают накапливаться гидропероксиды липидов. Организм вырабатывает аутоантитела против этих окисленных липидов , которые он распознает как инородные объекты, и воспаление выходит из-под контроля. Гиперферритинемия и пролиферация реактива Фентона в виде перекиси водорода и свободного железа приводит к образованию гидроксильных радикалов, которые начинают сильно повреждать ткани.

Процесс примерно такой:

1. SARS-CoV-2 способствует чрезмерному высвобождению внутриклеточного кальция, одновременно подавляя Nrf2.
2. Клетки испытывают сильный стресс. Преобладают эндоплазматический ретикулум и митохондриальный стресс.
3. Супероксид образуется в больших количествах.
4. Супероксид реагирует с оксидом азота с образованием пероксинитрита.
5. Пероксинитрит разобщает синтазу оксида азота.
6. Синтаза оксида азота высвобождает больше супероксида.
7. Супероксиддисмутаза производит перекись водорода из супероксида.
8. Миелопероксидаза образует хлорноватистую кислоту из пероксида водорода и ионов хлора.
9. Глутатионпероксидаза не может его обезвредить.
10. Хлорноватистая кислота начинает десорбировать железо.
11. Свободное железо, перекись водорода и супероксид образуют гидроксильные радикалы посредством реакций Габера-Вейсса и Фентона.
12. Гидроксильные радикалы окисляют липиды, что приводит к ферроптозу, партанатозу и образованию аутоантител против окисленных липидов.
13. Иммунная система работает по петле обратной связи, видя DAMP от этого процесса и атакуя область с большим количеством АФК.
14. Сепсис и смерть.

По существу, большая часть повреждений вызвана сверхактивными нейтрофилами.

IJBS — Гипотеза множественного попадания, включающая активные формы кислорода и миелопероксидазу, объясняет клиническое ухудшение и летальный исход при Covid-19.

Кроме того, инфильтрирующие нейтрофилы, отличительный признак Covid-19, могут высвобождать миелопероксидазу (МПО), которая может активировать несколько путей, ведущих к повышению уровня цитокинов и выработке АФК, таких как хлорноватистая кислота (HOCl), супероксид (O2•-) и водород. перекись (H2O2) 22 – 24 . Примечательно, что HOCl может конкурировать с O2 в местах связывания гема гемоглобина, а также вызывать деградацию гема и последующее высвобождение свободного железа (Fe2+). Затем свободное железо может подвергнуться реакции Фентона с образованием ряда АФК, включая высокореактивный гидроксильный радикал (• ОН ) 23-27 . Другим возможным аспектом наблюдаемой патофизиологии в критических случаях Covid-19является снижение уровня оксида азота (NO), ключевого медиатора вазодилатации 28 ,29 .

Это продолжается по петле положительной обратной связи до тех пор, пока субъект не страдает от острого сепсиса, который способствует дисфункции эндотелия, повреждает гликокаликс, выстилающий его кровеносные сосуды, заставляет их капилляры просачиваться в легкие, а также нарушает химический состав крови, способствуя коагулопатии и вытеснению. О2 из эритроцитов.

БольнойCovid-19 уже идёт в отделение неотложной помощи с синим лицом, его лёгкие заполняются крошечными сгустками из-за сепсиса, а их эритроциты не способны переносить кислород из-за агрессивного выброса АФК.

Что такое окислительный стресс?

Активные формы кислорода представляют собой атомы или молекулы, у которых отсутствует валентный электрон. Это делает их «несчастными». Они хотят заменить этот электрон как можно быстрее, даже если им придется украсть его у вещей в своем окружении. Этот процесс электронного обмена известен как окислительно-восстановительная реакция, или просто окислительно-восстановительная реакция, для краткости.

Митохондрии являются одними из основных мест окислительно-восстановительной активности в организме, но не единственными. Есть много других.

В живых организмах постоянно происходят реакции окисления и восстановления. Цепь переноса электронов в митохондриях, которая производит АТФ, абсолютно необходима для жизни, и все же она включает кислород, который технически является довольно реактивным и разрушительным элементом сам по себе. В конце концов, если вы оставите железо на столе, возможно, с небольшим количеством воды, вы получите оксид железа. То есть ржавчина.

Люди тоже могут ржаветь. В организме активные формы кислорода могут реагировать с липидами, ДНК и другими веществами, из которых вы состоите, производя окислительно-модифицированные аналоги этих молекул. Организму это совсем не нравится. Многие различные окисленные молекулы в организме иммунная система воспринимает как чужеродные объекты. Они не самостоятельны. Мусор и мусор.

Вы, несомненно, слышали об антиоксидантах в пищевых добавках или здоровой пище, не вдаваясь в подробности того, что на самом деле антиоксиданты делают. Антиоксиданты — это молекулы, которые жертвуют свои электроны радикалам, поэтому этим радикалам не нужно красть их у более важных молекул, таких как клеточные стенки или их генетический материал.

В свое время, когда известный химик Лайнус Полинг обнаружил, что окислительный стресс постоянно повреждает наши липиды и ДНК, он стал стойким сторонником добавок витамина С, которые, по его мнению, противодействуют этому повреждению. Однако окислительный стресс в организме — это не просто разрушительная сила. Многие формы активных форм кислорода и азота на самом деле используются молекулярными сигнальными путями организма для запуска различных видов активности избирательным и неожиданным образом. И, в любом случае, пока в организме есть много антиоксидантных субстратов, таких как те, которые можно получить из сбалансированной диеты, собственные защитные ферменты их клеток будут действовать на умеренные уровни АФК, помогая поддерживать гомеостаз.

Мультиорганная дисфункция.

Covid-19 повреждает не только кровеносные сосуды в легких. Он повреждает кровеносные сосуды и жизненно важные органы по всему телу.

Covid-19 может проявляться как кишечное заболевание, поражающее желудочно-кишечный тракт (отсюда и появилось понятие «анального мазка» для проверки на Covid):

Всемирный журнал гастроэнтерологии – Covid-19 и желудочно-кишечный тракт: источник инфекции или просто мишень воспалительного процесса после заражения SARS-CoV-2?

Хотя, как сообщалось, инфекция SARS-CoV-2 в основном поражает дыхательную систему[ 32 ], приводя к затрудненному дыханию, сухому кашлю и заложенности носа, вплоть до дыхательной недостаточности, этот новый коронавирус можно обнаружить и в желудочно-кишечном тракте[ 33 ] . . Кроме того, РНК SARS-CoV-2 была выделена из стула. Вирусный нуклеокапсидный белок можно наблюдать в железистых эпителиальных клетках двенадцатиперстной и прямой кишки с помощью лазерной сканирующей конфокальной микроскопии. Имеющиеся результаты свидетельствуют об активности этого вируса в желудочно-кишечном тракте [ 34 ].

Covid-19 может спровоцировать почечную недостаточность:

JAMA — Оценка острого повреждения почек и продольной функции почек после выписки из больницы среди пациентов с Covid-19 и без него.

Острое повреждение почек (ОПП) часто встречается у пациентов, госпитализированных с коронавирусной болезнью 2019 г. (Covid-19), о чем сообщалось в 24-57% госпитализаций с Covid-19 и в 61-78% госпитализаций в отделения интенсивной терапии у пациентов с Covid-19. . 1–7 По сравнению с пациентами без Covid-19 у пациентов с Covid-19 развивается более тяжёлое ОПП, им требуется больше диализа, и они испытывают меньшее восстановление почек в больнице, 2 что может увеличить риск развития хронической болезни почек (ХБП) или прогрессирование существующей ХБП. 8

Covid-19может привести к новому развитию диабета, заразив островки поджелудочной железы и жировые клетки:

NEJM — новый диабет при Covid-19

Между Covid-19 и диабетом существует двунаправленная связь. С одной стороны, диабет связан с повышенным риском тяжелого течения Covid-19. С другой стороны, у пациентов с Covid-19 наблюдались вновь возникший диабет и тяжелые метаболические осложнения ранее существовавшего диабета, включая диабетический кетоацидоз и гиперосмолярность, для лечения которых необходимы исключительно высокие дозы инсулина. 1-3 Эти проявления диабета создают проблемы для клинического ведения и предполагают сложную патофизиологию диабета, связанного с Covid-19.

Природа — SARS-CoV-2 заражает и размножается в клетках эндокринной и экзокринной поджелудочной железы человека.

Диабет, связанный с инфекцией, может возникнуть в результате ассоциированного с вирусом разрушения β-клеток. Клинические данные свидетельствуют о том, что тяжелый острый респираторный синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2), вызывающий коронавирусную болезнь 2019 (Covid-19), нарушает гомеостаз глюкозы, но отсутствуют экспериментальные доказательства того, что SARS-CoV-2 может инфицировать ткани поджелудочной железы. В настоящем исследовании мы показываем, что SARS-CoV-2 инфицирует клетки экзокринной и эндокринной поджелудочной железы человека ex vivo и in vivo. Мы демонстрируем, что β-клетки человека экспрессируют белки проникновения вируса, а SARS-CoV-2 инфицирует и реплицируется в культивируемых островках человека. Инфекция связана с морфологическими, транскрипционными и функциональными изменениями, включая уменьшение количества инсулин-секреторных гранул в β-клетках и нарушение стимулированной глюкозой секреции инсулина. При патологоанатомическом исследовании всего тела на Covid-19 мы обнаружили нуклеокапсидный белок SARS-CoV-2 в экзокринных клетках поджелудочной железы и в клетках, которые окрашиваются положительно на маркер β-клеток NKX6.1 и находятся в непосредственной близости от островков Лангерганса у всех четырёх исследованных пациентов. Наши данные идентифицируют поджелудочную железу человека как мишень для инфекции SARS-CoV-2 и предполагают, что инфекция β-клеток может способствовать нарушению регуляции метаболизма, наблюдаемому у пациентов с Covid-19.

Метаболизм клеток. Гипергликемия при остром течении иммунитет характеризуется инсулинорезистентностью и инфекционностью жировой ткани SARS-CoV-2.

Лица, инфицированные SARS-CoV-2, у которых также наблюдается гипергликемия, страдают от более длительного пребывания в больнице, более высокого риска развития острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и повышенной смертности. Тем не менее патофизиологический механизм гипергликемии при Covid-19 остается плохо изученным. Здесь мы показываем, что гипергликемия одинаково распространена среди пациентов с ОРДС независимо от статуса Covid-19. Тем не менее, среди пациентов с ОРДС и Covid-19 резистентность к инсулину является преобладающей причиной гипергликемии, независимо от лечения глюкокортикоидами, в отличие от пациентов с ОРДС, но без Covid-19, у которых преобладает недостаточность бета-клеток поджелудочной железы. Скрининг глюкорегуляторных гормонов выявил более низкие уровни адипонектина у пациентов с Covid-19. Хомяки, инфицированные SARS-CoV-2, продемонстрировали сильную программу экспрессии противовирусных генов в жировой ткани и сниженную экспрессию адипонектина. Более того, мы показываем, что SARS-CoV-2 может инфицировать адипоциты. В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что SARS-CoV-2 может вызывать дисфункцию жировой ткани, что приводит к резистентности к инсулину и неблагоприятным исходам при остром Covid-19.

Covid-19 имеет даже неврологические проявления:

Природа – Пост-острые неврологические последствия Covid-19: неравное бремя

Распространенность неврологических проблем, связанных с Covid-19, в острую и подострую фазы заболевания составляет 35–85% (таблица 1 ) 3 , 4 , 5. Люди обычно сообщают о когнитивных нарушениях или нарушениях памяти, головной боли, потере обоняния или вкуса и миалгии. Острые неврологические диагнозы включают энцефалопатию, делирий, цереброваскулярные заболевания, судороги, невропатию и миопатию. Менее часто сообщаемые проблемы включают аномальные движения, психомоторное возбуждение, обморок и вегетативную дисфункцию. Параинфекционные осложнения, такие как острый демиелинизирующий энцефаломиелит, острая некротизирующая энцефалопатия, острая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия и неврологические проявления с подозрением на аутоантитела, были зарегистрированы в небольших ретроспективных исследованиях, но данных об их распространенности недостаточно.

Многие люди насмехались над «COVID Toe», когда впервые услышали об этом, но, на самом деле это просто эндотелиальное повреждение мелких капилляров в конечностях:

Американский журнал патологии — Васкулопатия Covid-19: все больше доказательств косвенного механизма повреждения эндотелия

У детей и молодых людей было диагностировано кожное заболевание, называемое обморожением или Covid-19, которое связано с микрососудистым повреждением. Биопсия этих поражений выявила эндотелиит с набуханием эндотелия и субэндотелиальной инфильтрацией лимфоцитов, лимфоцитарным васкулитом и микротромбозом. 21

Одним словом, это точно не просто пневмония.

Как (не) лечат Covid-19.

Стандарт лечения этого заболевания смехотворен.

По словам Питера Маккалоу, стандартная операционная процедура для Covid-19 заключается в том, чтобы вообще не проводить раннее амбулаторное лечение. Если кто-то приходит в отделение неотложной помощи с жалобами на гриппоподобные симптомы и опасается, что у него Covid-19, ему говорят идти домой и соблюдать постельный режим и ему ничего не назначают.

Если они возвращаются с сепсисом, синюшным лицом, их почти сразу же интубируют и интубируют, им вводят стероидный дексаметазон и возможно, препараты для разжижения крови, такие как гепарин, для борьбы с коагулопатией. Им также назначают противовирусные препараты (слишком поздно, вируса уже нет, это всего лишь сепсис) и другие бесполезные методы лечения, которые никак не справляются с тяжёлым накоплением DAMP, которые активируют иммунную систему пациента по замкнутому кругу.

Интубация и введение кислорода в гипоксическую ткань имитируют физиологию ишемически-реперфузионного повреждения. То есть, он ускоряет перекисное окисление липидов и окислительный стресс, питая клетки кислородом, предшественником всех АФК. Расщепление гипоксантина и сукцината приводит к большему высвобождению супероксида, что в свою очередь, приводит к большему перекисному окислению липидов, большему накоплению DAMP, большему рекрутированию нейтрофилов и так далее и тому подобное, серьезно повреждая ткани. ROS делает эти ткани нечувствительными к стероидам, поэтому стероиды перестают работать.

Covid-19 вызывает сухой кашель и фиброз лёгких, поскольку нарушает уровень брадикинина и способствует чрезмерному образованию альвеолярных макрофагов, происходящих из моноцитов. Он вызывает пневмонию, ОРДС, сепсис, органную недостаточность, коагулопатию и ангионевротический отек, потому что поражает слизистую оболочку кровеносных сосудов и способствует протеканию капилляров, а в очаг инфекции рекрутируется множество лейкоцитов. Он вызывает диабет, потому что повреждает островки поджелудочной железы и перепрограммирует жировые клетки. Он вызывает кожные проявления, потому что поражает мелкие капилляры, доставляющие насыщенную кислородом кровь к различным участкам кожи. Это способствует почечной недостаточности, потому что клетки в почечных канальцах и подоцитах экспрессируют ACE2 точно так же, как кровеносные сосуды. Инсульты, сердечные приступы и ТЭЛА связаны с агрессивным свертыванием крови. Опять таки, многие из его необычных особенностей можно проследить непосредственно в его нападении на кровеносные сосуды. Даже так называемая «тихая гипоксия», которую, как сообщается, вызывает Covid-19, может быть более точно описана как проблема с кровообращением или химическим составом крови, а не как что-либо, относящееся к физиологии лёгких.

Как ни странно, одна медсестра, с которой я обсуждал это, заявила, что её пациентке нужно было ампутировать обе ноги ниже колен. Covid-19 вызвал такое агрессивное свёртывание крови в её ногах, что она полностью потеряла кровоток.

Другой анекдотический отчёт, который я видел, касался латиноамериканского подростка из Нью-Йорка, который ужасно страдал и умер, когда врачи отчаянно пытались сбалансировать коагулопатию с кровотечением, повышая и понижая дозы антикоагулянтов, которые они ему давали. В конце концов, он истёк кровью через кишечник.

По сути, то, что они делают с этими пациентами, было бы хуже, чем ничего не делать, если бы не тот факт, что они критически обезвожены и страдают от острого вирусного сепсиса.

Как можно лечить Covid-19.

Много и много разных способов.

1. Во-первых, как ни странно, профилактическая диета и физические упражнения . Сбалансированная, богатая микронутриентами диета, бег трусцой и достаточное пребывание на солнце — все это помогает обратить вспять эндотелиальную дисфункцию и хронический окислительный стресс, делая кровеносные сосуды более здоровыми и молодыми. Это повышает уровень оксида азота и уравновешивает иммунную систему, снижая вероятность развития сепсиса в случае заражения Covid-19, а также подавляя репликацию вируса. Это также имеет дополнительное преимущество, заключающееся в увеличении продолжительности жизни и уменьшении проблем со здоровьем в целом.
2. Пищевые добавки. N-ацетилцистеин и глицин помогают повышать и поддерживать уровень глутатиона, и вместе с селеном они обеспечивают глутатионпероксидазу субстратами, необходимыми для детоксикации АФК и гидроперекисей липидов. Витамин D помогает выкачивать из клеток избыток кальция , снижая активность НАДФН-оксидазы и лишая SARS-CoV-2 внутриклеточного кальция, необходимого для репликации. Куркумин является активатором Nrf2 и повышает активность GPX. Кверцетин и ресвератрол являются мощными антиоксидантами. Апоцинин, один из основных компонентов порошка Kutki, является мощным антиоксидантом, который, как известно, снижает активность нейтрофилов, снижая образование миелопероксидазой хлорноватистой кислоты и снижая активность воспалительных цитокинов.
3. Пищевой нитрат и/или вдыхаемый оксид азота . Это может помочь ингибировать Spike-белок вируса.
4. Профилактические противовирусные препараты . Большинство противовирусных препаратов, таких как Калетра, Ремдесивир, Ивермектин и гидроксихлорохин, в основном следует назначать в качестве постконтактной профилактики, потому что вирусная нагрузка Covid-19 снижается практически до нуля после того, как у кого-то есть симптомы в течение нескольких дней. Это не то, что делается. Что они на самом деле делают в этих клинических испытаниях, так это дают противовирусные препараты людям, у которых сепсис, но в их телах не осталось вируса, а затем заявляют, что противовирусные препараты ничего не делают, что по сути является мошенничеством с научной точки зрения. Кроме того, Ремдесивир и Калетра на самом деле довольно токсичны.
5. Ингибиторы TMPRSS2 . Мезилат камостата может предотвращать расщепление и активацию шипа с помощью TMPRSS2.
6. Колхицин и аллопуринол . Перепрофилированное лекарство от подагры. Ингибирование распада гипоксантина с образованием ксантина и мочевой кислоты уменьшает окислительный стресс и перекисное окисление липидов.
7. Блокаторы кальциевых каналов, такие как нифедипин и амлодипин. SARS-CoV-2 нуждается в кальции для репликации, а избыток внутриклеточного кальция вызывает окислительный стресс.
8. Хелаторы железа, такие как дефероксамин . Нерегулируемое свободное железо способствует образованию гидроксильных радикалов и оказывает сильное провоспалительное и прооксидантное действие.
9. Метиленовый синий . Это может противодействовать эффектам чрезмерного брадикинина.
10. Перепрофилированные препараты с антиоксидантным действием. Будесонид , фамотидин, дифенгидрамин и флувоксамин на самом деле являются антиоксидантами в дополнение к их обычным эффектам. Кроме того, блокаторы гистамина, такие как вышеупомянутые Pepcid и Benadryl, могут помочь при гиперактивации тучных клеток при Covid-19 и связанном с ним воспалении.
11. Прямая доставка антиоксидантов. Например, буквально вводить людям витамин С, глицин, глутатион, селен и N-ацетилцистеин внутривенно или даже доставлять их с помощью небулайзера.

Это даже не полный список, но это начало. Я призываю людей изучить ссылки на эти вещества и их потенциальное использование в качестве терапии Covid-19. Уже есть много статей, размышляющих об их использовании, а также некоторые текущие клинические испытания.

Если бы людям с Covid-19 сразу же начали давать коктейль из этих вещей в качестве формы раннего амбулаторного лечения, я готов поспорить, что большинству из них никогда не понадобился бы аппарат ИВЛ.

Расплата.

Теперь, в этот момент, вам может быть интересно, что же вы только что прочитали. Это совсем не похоже на то, что СМИ описали публике, не так ли? Вы смотрите в новостях и там страница за страницей о пневмонии то, о пневмонии то.

Реальность Covid-19 заключается в том, что это гораздо, гораздо более сложный синдром, чем думают многие люди, который месяц за месяцем ставит в тупик сотни самых ярких и лучших учёных на планете.

СМИ недооценивают Covid-19 как «пневмонию» и одновременно преподносят его как новую чёрную чуму, что приводит к общественному замешательству, гневу и разочарованию. Лишь несколько научно-ориентированных изданий даже удосужились вникнуть в точную механику этого вируса.

Представьте, если бы вы не «делали собственное исследование». Вам просто нужно принять как должное, что Covid-19 — это пневмония, которая иногда вызывает образование тромбов и помещает людей в отделение интенсивной терапии.

В какой-то момент вы должны задаться вопросом, не намеренно ли вас держат в неведении.

Может быть, просто может быть, есть очень злые люди, которые хотят, чтобы этот кризис длился вечно. Может быть, они не хотят, чтобы эта болезнь на самом деле успешно лечилась.

— Спартак

ХОТИТЕ ЗНАТЬ НА СКОЛЬКО ПЛОХА ВАША ПАРТИЯ ИНЪЕКЦИИ ПРОТИВ ГРИППА ФАУЧИ (Covid-19) — пройдите по этой ссылке и УЗНАЙТЕ ПРЯМО СЕЙЧАС!

Последние новости, о происходящем в мире, всегда можете найти и прочитать на сайте worldgnisrael.com

https://dailyexpose.uk/2022/03/19/new-my-name-is-spartacus-covid-19-deep-dive-part-i/

Михаэль Лойман