Как собаки помогают добиться прорывов в лечении лимфомы

Ещё в 2018 году девять домашних собак, страдающих от различных видов рака, приняли участие в клиническом испытании иммунотерапевтического лечения, которое было разработано путём создания вируса везикулярного стоматита у домашнего скота. Лучший ответ на новый препарат, который был разработан для стимуляции иммунной системы для атаки раковых клеток, наблюдался у двух собак-боксеров с Т-клеточной лимфомой, у обеих из которых наступила временная ремиссия после одной инфузии.

Результаты испытаний на собаках были представлены в Управление по контролю за продуктами и лекарствами США в рамках пакета мер безопасности и позднее агентство одобрило начало исследования препарата на людях с Т-клеточной лимфомой.

Это исследование было частью совместных усилий ветеринаров и исследователей рака, известных как «сравнительная онкология». Целью этих усилий является использование малоизвестного, но важного факта о собаках: они подвержены многим из тех же видов рака, которые поражают людей, включая некоторые виды рака крови.

Они развивают эти виды рака естественным образом, в отличие от лабораторных животных, таких как мыши и крысы, которых нужно каким-то образом модифицировать, чтобы они заболели. Это делает собак гораздо более реалистичными моделями многих видов рака у людей. Более того, включение домашних собак в клинические испытания может быть выигрышным для всех: собаки получают ранний доступ к передовым методам лечения, в то время как разработчики этих препаратов получают важные идеи и данные, которые они могут перенести в испытания на людях.

Некоторые типы рака крови почти идентичны у собак и людей, включая В-клеточную и Т-клеточную формы неходжкинской лимфомы (НХЛ). Что касается людей, прогноз для пациентов с НХЛ (неходжкинская лимфома) значительно улучшился в последние годы благодаря разработке лечения антителами Ритуксана (ритуксимаба) и иммунотерапии, такой как химерные антигенные рецепторные Т-клетки, которые созданы для распознавания и атаки раковых клеток. Тем не менее, интерес к привлечению домашних собак для широкого спектра исследований, направленных не только на разработку новых лекарств и стратегий комбинированного лечения, но и на понимание генетических и экологических факторов, влияющих на лимфому.

«Когда мы видим, что произошло в человеческой медицине, это, безусловно, наполняет нас надеждой, что мы можем разработать дополнительные инструменты, которые могут изменить ситуацию с лимфомой», — сказала ветеринар Никола Мейсон, профессор медицины и патобиологии в Школе ветеринарной медицины Пенсильванского университета в Филадельфии. «Ветеринарные, иммунологические и онкологические сообщества объединяются, чтобы найти ещё лучшие методы лечения».

Собаки помогают лучше понять гены и биомаркеры рака

Несмотря на успехи в лечении НХЛ у людей, исследователи-гематологи всё ещё ищут новые идеи, которые помогут улучшить методы терапии и профилактики, включая генетические аномалии и другие биомаркеры, которые управляют развитием, прогрессированием и реакцией на лечение. Собаки продолжают играть важную роль в этих усилиях.

Понимание геномного ландшафта лимфомы является одной из целей сравнительных онкологических исследований. Например, в начале этого года международная группа ветеринаров и исследователей геномики опубликовала исследование, в котором показано, что определенная мутация в гене H3K27M может быть связана с плохой выживаемостью у собак с диффузной В-клеточной лимфомой. Хотя эта мутация нечасто встречается у людей с НХЛ, она распространена у детей с некоторыми типами глиомы, агрессивной опухоли мозга.

Аномалия H3K27M особенно интересна, поскольку это мутация «горячей точки», то есть она всегда возникает в одном и том же положении пары оснований и вызывает одни и те же изменения при трансляции в белок, объяснила соавтор исследования Майя Луиза Арендт, научный сотрудник кафедры медицинской биохимии и микробиологии Уппсальского университета в Уппсале, Швеция.

Она добавила, что некоторые исследователи занимаются экспериментальными вакцинами, предназначенными для воздействия на мутации очагов и она считает, что исследования на собаках могут помочь в этом. «Даже если обнаруженная мутация не играет роли в одном и том же типе рака у собак и людей, собака всё равно остаётся ценной сравнительной моделью», — сказала она. «И трансляционные исследования принесут пользу обоим видам, потому что если терапия, разработанная в ходе исследования, приносит пользу одному виду с мутацией, есть высокая вероятность, что она принесёт пользу и другому виду».

Некоторые сравнительные онкологические исследования направлены на изучение побочных эффектов в лечение рака. Одно из таких исследований, проведённое ветеринарами из Университета штата Колорадо в Форт-Коллинзе, штат Колорадо, изучало влияние химиотерапевтических препаратов винкристина и преднизолона на микробиоту кишечника собак, проходящих лечение лимфомы. Эти препараты являются частью основного лечения НХЛ, известного как CH OP, которое обычно вызывает расстройство желудка как у собак, так и у людей. Исследователи выявили изменения в нескольких популяциях микробиоты кишечника у собак, у которых наблюдались желудочно-кишечные осложнения после недели химиотерапии.

Дальнейшие исследования могут помочь в информировании усилий по контролю побочных эффектов в лечение рака. «Владельцы собак, проходящих химиотерапию, часто спрашивают нас, есть ли какие-либо изменения, которые они могут сделать, чтобы минимизировать побочные эффекты», — сказала Кристен Вейшаар, ветеринар и директор клинических испытаний в Центре лечения животных Флинт при Университете штата Колорадо. «Если мы сможем связать микробные изменения со значительными побочными эффектами, а затем восстановить эти микробы, чтобы смягчить последствия, это то, что мы потенциально могли бы перенести на людей».

Учимся у золотистых ретриверов

Одним из важнейших ресурсов для учёных, изучающих лимфому у собак, является Golden Retriever Lifetime Study, продольное исследование, проводимое Morris Animal Foundation (базируется в Денвере), которое собирает данные о здоровье, окружающей среде и поведении более 3 000 золотистых ретриверов. В 2023 году фонд объявил, что зарегистрировал более 500 случаев рака в когорте золотистых ретриверов, причём лимфома входит в число четырёх наиболее распространенных типов диагностируемых заболеваний.

Владельцы собак, участвующие в исследовании, соглашаются ежегодно сдавать биологические образцы у щенков. Они также заполняют ежегодные анкеты, в которых раскрываются подробности о рационе питания, образе жизни и окружающей среде их питомцев.

Эти данные были особенно полезны для исследователей, которые изучают влияние факторов окружающей среды на риск лимфомы. «Мы можем исследовать собак с лимфомой за год до того, как у них развилась болезнь, чтобы увидеть, есть ли какие-либо специфические воздействия или маркеры повреждения ДНК, которые могли бы увеличить их риск», — сказала ветеринар Лорен Трепанье, профессор и помощник декана по клиническим и трансляционным исследованиям в Школе ветеринарной медицины Висконсинского университета в Мадисоне.

Трепанье участвовал в исследованиях, в которых использовались данные когорты Golden Retriever Lifetime, чтобы изучить связь между лимфомой и воздействием гербицидов, скважин фрекинга, бензола и других химических источников. В одном исследовании, опубликованном в прошлом году, было обнаружено, что у всех обследованных собак в моче были измеримые количества гербицидов глифосата и 2,4-D, и что 4 из 30 золотистых ретриверов с лимфомой подвергались воздействию 2,4-D в концентрациях, которые, как было показано, потенциально вредны для лимфоцитов.

Трепанье сказала, что, хотя для подтверждения связи между воздействием окружающей среды и лимфомой потребуются дополнительные исследования на более крупных когортах собак, она не сомневается, что полученные знания принесут пользу людям. «Собаки подвергаются более высокому воздействию, чем люди, потому что они ходят по траве без обуви, они облизывают свои ноги, они катаются в домашней пыли. И мы знаем, что лимфома у собак возникает раньше», — сказала она. «Так что, если мы сможем показать связь между определенными химическими веществами и лимфомой у собак, это может помочь нам понять, как некурящие люди, у которых нет других рисков неходжкинской лимфомы, могут подвергаться риску воздействия окружающей среды».

Учёные, руководящие исследованием Golden Retriever Lifetime Study, генотипировали всех 3 000 зарегистрированных собак и провели полное секвенирование генома на подгруппе собак, сказала ветеринар и главный исследователь Джулия Лабади. «Теперь исследователи используют эти данные для проведения исследований ассоциаций по всему геному», — сказала она. Они также ищут биомаркеры рака в образцах крови и мочи, которые собираются у собак каждый год. «Затем мы сможем оглянуться назад во времени, чтобы увидеть, как рано мы можем найти эти биомаркеры у собак», — сказала Лабади. Результаты могут привести к новым стратегиям раннего выявления лимфомы как у собак, так и у людей, сказала она.

Улучшение иммунологии как у собак, так и у людей

Ветеринары стремятся включить собак в исследования, направленные на разработку новых стратегий иммунотерапии для лечения лимфомы и других видов рака, но необходимо преодолеть некоторые препятствия. Лекарства от лимфомы, такие как Ритуксан, который воздействует на белок CD20 на В-клетках, являются человеческими антителами. Поэтому их нельзя давать собакам, поскольку их иммунная система отторгнет их.

Ведутся работы по разработке анти-CD20 препарата для собак. А Национальный институт рака возглавляет испытание трёх новых препаратов, разработанных для собак, которые нацелены на цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный белок 4, белок на раковых клетках, который можно блокировать, чтобы стимулировать иммунный ответ на рак. Препараты похожи на Yervoy (ипилимумаб), который одобрен для лечения нескольких форм рака у людей.

Если эти антитела будут одобрены для лечения собак с лимфомой, они могут открыть дверь для широкого спектра сравнительных онкологических испытаний, которые объединяют иммуностимулирующие препараты с другими иммунотерапиями, химиотерапией или таргетной терапией, сказал Мейсон. «Сначала нам нужно разработать антитела для собак, а затем мы сможем начать изучать новые комбинации, которые также могли бы дать информацию о лечении людей».

Хотя текущая ситуация с финансированием доклинических исследований рака является сложной для ветеринаров, занимающихся сравнительными онкологическими исследованиями, большинство из них с оптимизмом смотрят на то, что собаки продолжат играть важную роль. «У собак нормальная иммунная система и они подвергаются воздействию той же среды, что и люди», — сказал Трепанье. «Собака — очень эффективный сторожевой за раковыми заболеваниями, которые встречаются как у собак, так и у людей».

Мейсон является соучредителем Vetigenics Inc. и входит в совет директоров VetrixBio и научно-консультативный совет FidoCure, все должности оплачиваются акциями. Лабади раскрыл связи с Purina Institute Global Summit. Арендт, Вейшаар и Трепанье раскрыли отсутствие соответствующих финансовых отношений.